《死亡空間2》沿用了前作的操控係統與裝備選單，遊戲的操控方式也與前作相同，利用手把LT鍵舉槍瞄準同時也能當作手電筒照明。而每種武器都各有不同的附加功能，凡舉槍瞄準敵人時按下RB鍵即可使用不同的槍械功能。此外，各種武器能在工作台上使用NODES進行升級，玩家能依照個人的射擊習慣，分別提升武器的能力表現。不過NODES取得相當不容易，向商店購買價格也貴得嚇人，建議玩家挑選一到二把上手的武器升級就好。
《死亡空間2》這次加入了八位玩家連線對戰的功能，玩家在連線模式裏被分為Humans與Necromorphs二個隊伍，擔任Humans的一方必須在時限內完成遊戲所指定的任務，過程中會有四位擔任Necromorphs的玩家進行攻擊。雙方隻要成功殺死對手都會獲得一定的經驗值，而等級可解開更多武器附加套件、盔甲等額外的裝備;簡單來說，等級愈高的玩家，所持有的武器就愈好。
擔任Necromorphs的玩家可扮演四種單機劇情中出現的怪物，若在阻礙Humans的過程中不甚被殺死，在遊戲的時間內都可無限重生，並能在鬼魂模式時選擇自己的出生點。隻要選對出生點，重生的玩家就有機會直接出現在對手的背後，跳到他們的背上來一個愛的抱抱。
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