Necromorphs大多以近戰為主,按住手把LT鍵再按RT鍵還能射出刺針、吐酸液等特殊攻擊,玩家也能靠近敵人按下A鍵跳到敵人的身上攻擊,同時癱瘓他們使用武器的能力。因此在遊戲的過程中,四位玩家必須分工合作攻擊不同的敵人,阻礙他們完成任務並贏得比賽。
Humans則是以武器攻擊為主,雖然他們的攻擊力與防禦力高,但行動力略輸Necromorphs一籌,如果無法四位玩家同進退的話很容易就會慘遭滅團,浪費太多時間在等待重生。
《死亡空間》係列首度加入了多人連線模式,讓玩家體驗到另類的外太空對戰,發揮團隊精神將對方殲滅。不過線上對戰除了要擁有金會員資格外,也必須有《死亡空間2》的線上通行證,該通行證也能使用微軟點數透過賣場下載。